Mario Venzago leitete das Stadtorchester Winterthur, das Theater Heidelberg, die Deutsche Kammerphilharmonie Bremen, die Grazer Oper und das Grazer Philharmonische Orchester, das Sinfonieorchester Basel, das Baskische Nationalorchester San Sebastian, Göteborgs Symfoniker und das Indianapolis Symphony Orchestra als Chefdirigent bzw. Generalmusikdirektor. Von 2000 bis 2003 war er als Nachfolger von Pinchas Zukerman und David Zinman Künstlerischer Leiter des Baltimore Music Summer Fest.
Mario Venzago dirigierte u.a. die Berliner Philharmoniker, das Gewandhausorchester Leipzig, die Orchester von Philadelphia und Boston, das London Philharmonic Orchestra, das Orchestre Philharmonique de Radio France, die Filarmonica della Scala und das NHK Symphony Orchestra. Er ist regelmäßiger Gast international renommierter Sinfonieorchester wie z.B. Finnish Radio Symphony Orchestra, Danish National Symphony Orchestra, Göteborgs Symfoniker und Nederlands Philharmonisch Orkest als auch namhafter Kammerorchester wie Tapiola Sinfonietta und Orchestre de Chambre de Lausanne. In der Saison 2014/15 wird er u.a. das Baltimore Symphony Orchestra, das Indianapolis Symphony Orchestra, das Danish National Symphony Orchestra, das Malmö Symphony Orchestra, das Nederlands Philharmonisch Orkest, das Frankfurter Museumsorchester und das Zürcher Kammerorchester dirigieren.
Mario Venzago konzertierte mit den berühmtesten Solisten der Welt, u.a. mit Martha Argerich, Nelson Freire, Gidon Kremer, Lang Lang, Radu Lupu, Misha Maisky, Anne-Sophie Mutter, Gil Shaham, Christian Tetzlaff, Maxim Vengerow, Thomas Zehetmair, Krystian Zimerman und Frank Peter Zimmermann und prominenten Sängern wie Francisco Araiza, Juliane Banse, Agnes Baltsa, Ben Heppner, Cornelia Kallisch, Elsbeth Moser, Yvonne Naef, Lucia Popp und Ruth Ziesak. Berühmte Regisseure wie Ruth Berghaus, Peter Konwitschny und Hans Neuenfels arbeiteten an seiner Seite.
Mehrere seiner CDs wurden mit internationalen Preisen ausgezeichnet, wie dem Grand Prix du Disque, dem Diapason d´or und dem Prix Edison. Die Einspielungen der Opern „Venus“ und "Penthesilea" sowie die Aufnahme aller Chorwerke von Othmar Schoeck mit dem MDR Chor und Sinfonieorchester fanden große internationale Anerkennung und erhielten höchste Auszeichnungen, so auch sein erster Kinofilm "Mein Bruder der Dirigent" von Alberto Venzago, der europaweit in den Kinos lief und auf DVD erschien. Derzeit arbeitet Mario Venzago gemeinsam mit dem Label CPO an der Gesamtaufnahme aller zehn Bruckner-Sinfonien für sein Projekt „Der andere Bruckner“, deren bisher erschienene Einzelveröffentlichungen von der internationalen Kritik bereits hoch gelobt wurden.
